Ông tham gia cách mạng năm 1932. Năm 1938, được kết nạp vào Đảng Cộng sản Việt Nam, được bầu cử vào Xứ ủy Nam Kỳ, tổ chức và lãnh đạo Hội Liên hiệp Thanh niên Sài Gòn.

Ông tham gia hoạt động báo chí là cây viết báo lớn: báo Thanh Niên Đỏ (năm 1932), báo L’Avant Garde, Dân Chúng (trong Mặt trận Dân chủ 1937 - 1939), báo Giải Phóng (1941), báo Cứu Quốc của Việt Minh (1945), tạp chí Mácxít, báo Thống Nhất, báo Nhân dân Miền Nam (kháng chiến chống Pháp).

Năm 1935, bị Pháp bắt, kết án 1 năm tù, sau chuyển thành 18 tháng án treo.

Năm 1936, tham gia vận động phong trào Đông Dương Đại hội. Năm 1939, ủy viên Liên khu tỉnh ủy Miền Đông.

Ông tham gia Ban lãnh đạo cuộc Khởi nghĩa Nam Kỳ. Tại cuộc hội nghị Xứ ủy Nam kỳ mở rộng vào hạ tuần tháng 1-1941 ở xã Đa Phước huyện Cần Giuộc để kiểm điểm nguyên nhân thất bại của cuộc khởi nghĩa Nam kỳ và chuẩn bị cho cuộc khởi nghĩa lần thứ hai, ông được bầu vào cơ quan lãnh đạo đầu não của Xứ ủy Nam kỳ, trực tiếp phụ trách công tác tuyên huấn và tờ báo "Giải phóng" - cơ quan tuyên truyền của Xứ ủy.[1]

Cơ quan của báo "Giải phóng" được thiết lập tại Hố Bần thuộc vùng ven đô thành phố Sài Gòn. Báo ra được 11 số – từ ngày 22-1-1941 đến 16-7-1941 thì tạm ngưng, vì Nguyễn Văn Kỉnh bị địch bắt lần thứ tư vào đầu tháng 8-1941 và bị kết án tử hình cùng với 157 đồng chí khác đã tham gia cuộc khởi nghĩa Nam kỳ. Sau đó, một số người được giảm xuống án tù chung thân - trong số này có Nguyễn Văn Kỉnh.

Tháng 3/1945, Nhật đảo chính Pháp, ông thoát khỏi nhà tù trở về Sài Gòn hoạt động. Ông được bổ sung vào Xứ ủy Nam Kỳ phụ trách tuyên truyền kiêm Bí thư Thành ủy Sài Gòn – Chợ Lớn từ tháng 5/1945, ông đã góp phần quan trọng trong cuộc khởi nghĩa giành chính quyền thắng lợi ở Sài Gòn.